Гипогаммаглобулинемия
Что такое гипогаммаглобулинемия?
Гипогаммаглобулинемия — это заболевание, вызванное низким уровнем сывороточного иммуноглобулина или антител. Иммуноглобулины являются основными компонентами гуморальной иммунной системы и способны распознавать антигены, запускать биологический ответ и ликвидировать источник инфекции. Гипогаммаглобулинемия — наиболее частый первичный иммунодефицит, которым подвержено большинство пациентов с ослабленным иммунитетом. Расстройство может быть диагностировано в детстве или в зрелом возрасте. Начало обычно приходится на второе-третье десятилетие жизни; однако клинические признаки первичной гипогаммаглобулинемии могут возникнуть в любом возрасте. Клинические проявления редки, но были зарегистрированы у пациентов старше 50 лет.
Состояние предрасполагает детей и взрослых к рецидивирующим инфекциям, аллергии, новообразованиям и аутоиммунным заболеваниям. Предыдущие клинические данные предполагали, что эти расстройства развиваются в детстве, однако теперь они все чаще наблюдаются у взрослых. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) часто является причиной гипогаммаглобулинемии у взрослых, а Х-сцепленная агаммаглобулинемия (ХСА) является наиболее распространенной в педиатрической популяции.
Симптомы и признаки
Характерным признаком гипогаммаглобулинемии обычно является наличие в анамнезе рецидивирующих, хронических или атипичных инфекций. Эти инфекции включают, но не ограничиваются ими: бронхит, ушные инфекции (отит), менингит, пневмонию, инфекции носовых пазух (синусит) и кожные инфекции. Такие инфекции могут потенциально повредить органы, что приведет к серьезным осложнениям. Другие симптомы гипогаммаглобулинемии включают хроническую диарею и осложнения после получения живых вакцин. Некоторые симптомы хронического поражения могут быть связаны с рецидивирующей инфекцией. Например, диспноэ, хронический кашель и выделение мокроты могут указывать на наличие бронхоэктазы. Боль в пазухах, выделения из носа и постназальные выделения могут указывать на наличие хронического синусита. Диарея и стеаторея могут указывать на нарушение всасывания.
У младенцев с транзиторной гипогаммаглобулинемией новорождённых (ТГН) симптомы обычно проявляются через 6–12 месяцев после рождения, причем симптомы обычно включают частые инфекции уха, носовых пазух и легких. Другие симптомы включают инфекции дыхательных путей, пищевую аллергию, дерматит, инфекции мочевыводящих путей и инфекции желудочно-кишечного тракта.
Причины и факторы риска
Гипогаммаглобулинемия может быть первичной или вторичной. Первичные иммунодефициты возникают в результате генетических нарушений и/или хромосомных аномалий во время развития иммунной системы. Вторичные причины обычно вызваны внешним или приобретенным фактором, например, приемом кортикостероидов или иммунодепрессантов, нарушениями питания, инфекциями, химиотерапией, злокачественными новообразованиями, нефротическим синдромом, другими метаболическими заболеваниями и опасными условиями окружающей среды. Важно различать первичные и вторичные причины гипогаммаглобулинемии, чтобы обеспечить соответствующее лечение.
Категории первичных гуморальных иммунодефицитов включают Х-сцепленную агаммаглобулинемию, ОВИД, синдром гипер-IgM, селективный/изолированный дефицит иммуноглобулина (Ig) и транзиторную гипогаммаглобулинемию раннего возраста.
— Х-сцепленная агаммаглобулинемия (ХСА) или агаммаглобулинемия Брутона.
Это первое заболевание первичного иммунодефицита с выявленной генетической причиной. Мутация, отмеченная в гене тирозинкиназы Брутона (TKБ), является важным компонентом созревания пре-B-клеток. Это приводит к недостатку плазматических клеток с низким уровнем Ig и, следовательно, отсутствию гуморального ответа. Наследование первичной агаммаглобулинемии является X-сцепленным, при этом большинство мутаций являются семейными с несколькими аутосомно-рецессивными формами.
— Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД, вариабельная пан-гипогаммаглобулинемия).
ОВИД определяется иммунной дисфункцией B-клеток, T-клеток и дендритных клеток из-за нарушения способности B-клеток дифференцироваться в плазматические клетки, снижая секрецию иммуноглобулинов. Приблизительно от 25 до 50% пациентов с ОВИД имеют дефект одного гена, который может приводить к молекулярной недостаточности, эпигенетическим изменениям, влияющим на экспрессию генов, аномалиям иммунных клеток, таким как усиление апоптоза В-клеток и нарушение продукции антител. Генетические дефекты включают мутации в ядре, цитоплазме или клеточной поверхности и могут быть аутосомно-доминантными или рецессивными. Внутренний дефект В-клеток может играть роль, вовлекая мутации в CD19 в 16p11.2, что приводит к дефициту CD19. Другим идентифицированным геном является трансмембранный активатор, модулятор кальция и интерактор лиганда циклофилина, который влияет на созревание В-клеток. ОВИД с дефицитом интерактор лиганда циклофилина, включающим ген TACI в 17p11.2, является другой хорошо известной мутацией. Дефекты гена рецептора фактора некроза опухоли (ФНО/TNF) были изучены и также вовлечены. Другие дефекты Т-клеток с мутациями в ICOS, 2q33 (ICOS-дефицитный ОВИД), SH2DIA (ответственный за Х-сцепленные лимфопролиферативные синдромы), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-клеточный активирующий фактор семейства рецепторов фактора некроза опухоли) и 2 гена, кодирующих ДНК-метилтрансферазу (DNMT3B и ZBTB24). Пациенты с ОВИД и дефицитом IgA имеют общую генетическую основу. ОВИД часто встречается у пациентов с родственником 1-й степени с дефицитом IgA, а у некоторых пациентов с дефицитом IgA позже может развиться пангипогаммаглобулинемия.
— Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых (ТГН).
Расстройство характеризуется гипогаммаглобулинемией с адекватным ответом антител. Она наблюдается в течение первых трех-шести месяцев жизни вследствие продления физиологического низшего уровня иммуноглобулинов. Уровни Ig нормализуются к трем годам у большинства детей (возрастной диапазон 2-6 лет). Причина неизвестна, но были предложены некоторые теории, в том числе неспособность Т-клеток стимулировать синтез В-клеток и антител, подавление продукции IgG материнскими IgG, низкие уровни критических цитокинов и наследственные генетические мутации.
— Селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA).
Пониженные уровни или полное отсутствие IgA как в сыворотке, так и в секреторной форме (IgA <10 мг/дл). В-клетки фенотипически нормальны. Селективный дефицит IgA имеет аутосомно-доминантное наследование с переменной экспрессией. Сообщалось, что хромосомные аномалии и мутации в JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 являются потенциальной причиной селективного дефицита IgA. У пациентов, получавших такие препараты, как фенитоин, D-пеницилламин, у которых развился ОВИД, был обнаружен вторичный дефицит IgA. Она также наблюдается при таких состояниях, как атаксия-телеангиэктазия. Такие инфекции, как цитомегаловирусная инфекция, вирус Эпштейна-Барра, краснуха и токсоплазмоз, также могут вызывать транзиторный дефицит IgA.
— Синдром гипер-IgM.
Это редкое первичное иммунодефицитное заболевание, характеризующееся нормальным или повышенным уровнем IgM со сниженным уровнем иммуноглобулинов IgG, IgA и IgE, вызванным мутациями в генах на X-хромосоме и аутосомных хромосомах, которые ответственны за переключение класса B-клеток с IgM к другим классам антител. На Х-хромосоме активную роль играют гены лиганда CD40 (синдром гипер-IgM 1 типа) и NEMO (основной модулятор NF-κB, X-связанный иммунодефицит гипер-IgM с эктодермальной дисплазией). Аутосомное хромосомное поражение наблюдается с 3 генами, включая ген цитидин дезаминазы, индуцированной активацией (AID, гипер-IgM 2 типа) на хромосоме 12, ген урацил-ДНК-гликозилазы (UNG, гипер-IgM 5 типа) на хромосоме 12 и ген CD40 (гипер-IgM 3 типа) на хромосоме 20.
Эпидемиология
Распространенность Х-связанной агаммаглобулинемии составляет примерно 1 на 379 000 живорождений (1 на 190 000 новорожденных мальчиков), зарегистрированных в реестре Соединенных Штатов. По России данных нет.
Из первичных иммунодефицитов наиболее распространенным после селективного дефицита IgA является общий вариабельный иммунодефицит, который, как отмечается, имеет высокую распространенность — 1 на каждые 10 000–50 000 живорожденных. ОВИД поражает 1 из 25 000 человек с некоторыми доказательствами более высокой распространенности среди жителей Северной Европы. ОВИД в детских возрастных группах проявляются в основном после полового созревания, но у всех пациентов с ОВИД около 25% имеют болезнь в детском или подростковом возрасте с пиковым возрастом диагноза в 8 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет примерно 5:3.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых обычно диагностируется ретроспективно и преобладает у мужчин с соотношением мужчин и женщин 2:1. Причина неизвестна.
Патофизиология
Иммунная система имеет потенциал производить несколько видов антител для удаления множества различных антигенов. Иммуноглобулины (ИГ/Ig) — это гликопротеины, продуцируемые плазматическими клетками, известные как антитела, которые присутствуют во внеклеточной жидкости и сыворотке. Существуют разные классы Ig, такие как IgG с подтипами 1-4, иммуноглобулин A (IgA) с подтипами 1-2, IgM, IgD и IgE. Функции и продолжительность жизни подклассов различаются: одни живут неделями, а другие — часами. Противоинфекционный иммунитет в первую очередь регулируется IgG, IgA и IgM.
Переключение классов тяжелых цепей Ig происходит быстро после активации зрелых наивных В-клеток. Это приводит к переключению с экспрессии IgM и IgD на IgG, IgA или IgE. Это переключение изотипа антитела затем усиливает иммунную реакцию за счет адекватного удаления патогена, который первоначально вызвал гуморальный ответ. Существуют различные механизмы противоинфекционного иммунитета, такие как нейтрализация антигена, активация классического пути комплемента с бактерицидным эффектом, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность и опсонизация с фагоцитозом. При электрофорезе белков сыворотки Ig перемещается в основном в области гамма-глобулинов, и нормальные значения определяются исходя из возраста человека. Ниже описаны различные категории и их патофизиология.
— Х-сцепленная агаммаглобулинемия (ХСА) или болезнь Брутона.
Ген тирозинкиназы Брутона (TKБ/Btk ген) необходим для развития зрелых B-клеток. Мутации в гене вызывают низкий уровень плазматических клеток и иммуноглобулинов, что приводит к незначительному гуморальному ответу или его отсутствию. Это может вызвать дефицит иммуноглобулинов (гипогаммаглобулинемию) или полное отсутствие иммуноглобулинов (агаммаглобулинемию).
— Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД).
Дефектные В-клетки приводят к низкому уровню плазматических клеток и, следовательно, низким уровням иммуноглобулинов. Присутствуют дефекты Т-клеток и дендритных клеток, вызывающие как гуморальное, так и клеточно-опосредованное нарушение иммунного ответа. ОВИД определяется на основании возрастных уровней сывороточного ИГ, ответа на иммунизацию (плохой или отсутствующий), отсутствия глубокого Т-клеточного иммунодефицита и любых других состояний иммунодефицита.
— Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых (ТГН).
Встречается через 3-6 месяцев жизни с низким уровнем иммуноглобулинов из-за наличия материнских антител, проникающих через плаценту. Это косвенно вызывает иммуносупрессию у младенца. В дополнение к IgG, на этой стадии также могут подавляться IgM и IgA. У большинства детей уровни Ig нормализуются к 3 годам. Пациенты с ТГН могут иметь рецидивирующие инфекции или не иметь симптомы. Диагноз может быть случайным, при диагностике других причин.
— Селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA).
Основной дефект — переключение класса иммуноглобулинов. IgA-несущие B-лимфоциты не могут превращаться в плазматические клетки, секретирующие IgA. Дефицит Т-хелперов, нарушение передачи сигналов В-клеток и нарушение цитокинов могут играть роль в выработке дефектных антител. Инфекционная этиология и лекарственная недостаточность среди прочих являются вторичными причинами.
— Синдром гипер-IgM.
Это редкое первичное иммунодефицитное заболевание с нормальным или повышенным уровнем иммуноглобулинов M и пониженным уровнем иммуноглобулинов G, A и E.
Диагностика
Диагностические критерии гипогаммаглобулинемии, установленные Европейским обществом по изучению иммунодефицитов, требуют существенного снижения концентрации IgG, определяемого как минимум на два стандартных отклонения ниже среднего для возрастной группы. Диапазон для здоровых взрослых составляет от 8 до 12 г/л. В этой группе гипогаммаглобулинемия диагностируется на 2 стандартных отклонения ниже среднего с уровнями менее 5 г/л.
Пониженные изотипы IgA и IgM также часто наблюдаются при низком уровне IgG. IgM — это основной иммуноглобулин, которого много во время первичного иммунного ответа, но он содержится во внутрисосудистом компартменте. IgG является наиболее многочисленным как в сосудистом, так и во внесосудистом отделах и взаимодействует с различными фрагментами Fc на иммунных клетках, чтобы активировать путь комплемента. Измерение IgG является ключевым в диагностике гипогаммаглобулинемии.
Лечение
Лечение включает:
- Избегание инфекций, соблюдая гигиену рук, употребляя очищенную воду и обеспечения адекватную защиту органов дыхания.
- Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ). Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином имеет ограничения, поскольку заменяет только IgG, но не IgM или IgA. Уровни иммуноглобулинов необходимо контролировать каждые 6 месяцев, а дозу следует корректировать в зависимости от продукции IgG и веса пациента. Иммуноглобулиновая терапия не показана при ТГН или состояниях с нормальными B-клетками, но с нарушением специфических антител. За пациентами с высоким уровнем IgG и легкими нарушениями реакции на вакцинацию можно внимательно наблюдать. Побочные эффекты при введении ВВИГ могут варьироваться от воспалительных реакций до редко анафилаксии. Также могут наблюдаться головная боль, острая почечная недостаточность, гемолитическая анемия и нейтропения. Пациенты, получающие ВВИГ, должны проходить скрининг на антитела к IgA для предотвращения анафилактических реакций, вызванных антителами IgE пациента к IgA в препарате ВВИГ, у пациентов с ОВИД или дефицитом IgA. Пациенты с дефицитом IgA вырабатывают антитела IgG в норме и поэтому не нуждаются в ВВИГ с >99% IgG. Введение ВВИГ пациентам с дефицитом IgA может вызвать анафилаксию.
- Антибиотики для активных инфекций или профилактики и мониторинга хронических заболеваний легких, вызванных рецидивирующей пневмонией.
- Системные глюкокортикоиды можно использовать при цитопении, высокие дозы ВВИГ и ритуксимаб в качестве стероидсберегающего вспомогательного средства также показали свои преимущества.
- Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также может быть сделана при оценке стоимости и доступности ВВИГ. В случаях отсутствия реакции на вышеуказанное лечение можно рассмотреть возможность спленэктомии.
- Рекомендации по вакцинации: вакцина против сезонного гриппа для пациентов из группы высокого риска. Рекомендации различаются в зависимости от степени дефицита антител. При серьезном дефиците живые аттенуированные вакцины не рекомендуются, но можно проводить плановую вакцинацию инактивированными вакцинами, такими как грипп, ВПЧ, сибирская язва и бешенство. График вакцинации для инактивированных или субъединичных вакцин такой же, как и для населения в целом при легком дефиците антител, но важно взвесить пользу и возможный вред от введения живых аттенуированных вакцин этой популяции.
- Детям с продолжающимися синопульмональными симптомами необходим тест на аллергию. Им может потребоваться тестирование на аллергию, чтобы исключить астму или аллергические триггеры, способствующие возникновению этих симптомов.
- Повторные ушные инфекции могут привести к нейросенсорной тугоухости и потребовать аудиологический скрининг из-за проблем со слухом или плохой успеваемости в школе.
Прогноз
Прогноз в основном определяют легочные осложнения и злокачественные новообразования. Использование антибиотиков и терапия ВВИГ снизили смертность от бактериальных инфекций. Своевременное вмешательство может отсрочить или предотвратить осложнения, но диапазон замены IgG для предотвращения осложнений не ясен.
Было обнаружено, что пациенты с ТГН с низким уровнем IgM и IgA выздоравливают медленно, тогда как дети, которых кормили грудью более длительное время, выздоравливали быстрее. У пациентов с синдромом гипер-IgM смертность является вторичной по отношению к оппортунистическим инфекциям, злокачественным новообразованиям и заболеваниям печени/желчевыводящих путей.
Осложнения
Легочные осложнения могут привести к сокращению продолжительности жизни даже при раннем выявлении гипогаммаглобулинемии. Основным осложнением является развитие бронхоэктазов, которое наблюдается примерно у 20% пациентов с рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Это может вызвать ухудшение респираторных симптомов с усилением бронхоспазмов, проявляющихся как обструктивное и/или рестриктивное заболевание легких.
Для контроля состояния легких рекомендуется периодически проводить компьютерную томографию с высоким разрешением. Еще одним долгосрочным осложнением является злокачественное новообразование, которое обычно наблюдается на четвертом-пятом десятилетии жизни, при котором рекомендуется тщательное наблюдение. Введение высоких доз внутривенных иммуноглобулинов на ранней стадии заболевания может способствовать более здоровому исходу и уменьшению легочных осложнений.
